Mehrere Merkmale des Down-Syndroms können mit einer hyperaktiven antiviralen Immunantwort verbunden sein

Nov 08, 2023

Professor für Pharmakologie, University of Colorado Anschutz Medical Campus

Joaquin Espinosa erhält Fördermittel von den National Institutes of Health, der Global Down Syndrome Foundation und der Anna and John J. Sie Foundation. Dr. Espinosa hat Elli Lily and Co. und Gilead Sciences Inc. beraten und ist derzeit Mitglied des Beirats von Perha Pharmaceuticals.

Der Anschutz Medical Campus der University of Colorado stellt als Mitglied von The Conversation US finanzielle Mittel bereit.

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Menschen mit Down-Syndrom oder Trisomie 21, einer genetischen Erkrankung, die durch eine zusätzliche Kopie des menschlichen Chromosoms 21 verursacht wird, erlebten im 20. Jahrhundert einen bemerkenswerten Anstieg der Lebenserwartung. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts überlebten weniger als 20 % der Neugeborenen mit Down-Syndrom das fünfte Lebensjahr. In den USA leben heute mehr als 90 % der Babys mit dieser Erkrankung älter als 10 Jahre und haben eine Lebenserwartung von fast 60 Jahren. Dieser Anstieg wurde wahrscheinlich durch eine stärkere Integration in die Gesellschaft, den Wegfall der Unterbringung in psychiatrischen Einrichtungen und eine bessere medizinische Versorgung vorangetrieben.

Trotz dieser Fortschritte besteht bei Menschen mit Trisomie 21 ein erhöhtes Risiko für viele gleichzeitig auftretende Erkrankungen, wie zum Beispiel angeborene Herzfehler, Autoimmunerkrankungen, Autismus-Spektrum-Störungen und die Alzheimer-Krankheit. Andererseits haben Menschen mit Down-Syndrom tendenziell weniger Bluthochdruck und bestimmte Krebsarten.

Zu verstehen, wie ein zusätzliches Chromosom 21 diese Risiken und Widerstandsfähigkeiten verursacht, könnte das kollektive Verständnis wichtiger medizinischer Erkrankungen verbessern, die auch die allgemeine Bevölkerung betreffen. Beispielsweise kann das erhöhte Alzheimer-Risiko bei Erwachsenen mit Down-Syndrom teilweise durch das Vorhandensein eines Gens auf Chromosom 21 erklärt werden, das zu einer übermäßigen Produktion der für Alzheimer charakteristischen Beta-Amyloid-Proteine ​​und Plaques führt.

In unserer neu veröffentlichten Forschung haben mein Forschungsteam und ich herausgefunden, dass Gene, die an der Steuerung des Immunsystems beteiligt sind, für die Entwicklung mehrerer Merkmale des Down-Syndroms von entscheidender Bedeutung sind. Unsere Ergebnisse tragen zu einer wachsenden Zahl von Forschungsergebnissen über die wichtige Rolle des Immunsystems beim Auftreten und der Schwere einiger negativer gesundheitlicher Auswirkungen von Trisomie 21 bei und stützen die Idee, dass die Wiederherstellung des Immungleichgewichts dazu beitragen könnte, die Lebensqualität von Menschen mit dieser Erkrankung zu verbessern .

Die von uns identifizierten Gene, die sogenannte Interferonrezeptoren kodieren, sind ein wichtiger Teil der antiviralen Abwehr des Immunsystems. Diese Gene ermöglichen es unseren Zellen, eine Reihe von Proteinen namens Interferone zu erkennen, die virusinfizierte Zellen produzieren, um die noch nicht infizierten Zellen um sie herum auf das Vorhandensein eines Virus während einer Infektion aufmerksam zu machen.

Während Interferone eine positive Immunantwort gegen Virusinfektionen auslösen, könnte eine chronische Interferon-Hyperaktivität schädliche Auswirkungen haben. Es ist bekannt, dass eine zu starke Interferon-Signalübertragung bei Erkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, einer Gruppe genetischer Störungen, die als Interferonopathien bekannt sind, und schwerem COVID-19 schädlich ist.

Bemerkenswerterweise befinden sich vier der sechs menschlichen Interferonrezeptor-Gene auf Chromosom 21. Die meisten Menschen haben nur zwei Kopien jedes Chromosoms und daher auch nur zwei Kopien dieser Gene. Da Menschen mit Down-Syndrom drei Kopien des Chromosoms 21 haben, tragen sie auch drei Kopien der Interferonrezeptor-Gene darauf. Dies trägt zur Überproduktion von Interferonrezeptoren bei, die bei Menschen mit Down-Syndrom beobachtet wird.

Unser Team wollte wissen, ob diese zusätzliche Kopie der Interferonrezeptor-Gene im Vergleich zu den rund 200 anderen Genen auf Chromosom 21 zu Merkmalen des Down-Syndroms beiträgt. Dazu verwendeten wir ein Mausmodell des Down-Syndroms. In diesem Mausmodell wird ein großer Bereich seines Genoms, der einem großen Teil des menschlichen Chromosoms 21 entspricht, verdreifacht, um viele Merkmale des Down-Syndroms zu reproduzieren.

Mithilfe der CRISPR-Genbearbeitungstechnologie haben wir die Anzahl der Interferonrezeptor-Gene von drei auf die typischen zwei reduziert, wobei alle anderen dreifachen Gene intakt blieben. Wir fanden heraus, dass die Korrektur der Anzahl der Interferonrezeptor-Gene die abnormalen Genexpressionsmuster über mehrere Gewebetypen hinweg deutlich reduzierte, sowohl während der Embryonalentwicklung als auch bei erwachsenen Mäusen. Diese Mäuse hatten außerdem stärker regulierte Immunreaktionen, eine normale Herzentwicklung, geringere Entwicklungsverzögerungen, eine verbesserte Leistung bei Gedächtnis- und Lernaufgaben und sogar eine typischere Schädel- und Gesichtsmorphologie.

Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Verdreifachung der Interferonrezeptor-Gene eine Reihe wichtiger Merkmale des Down-Syndroms verursachen kann.

Unsere Forschung zeigt, dass viele, wenn auch nicht alle Aspekte des Down-Syndroms mit einer Überaktivität der Interferonreaktion des Immunsystems verbunden sein können. Es unterstützt auch die Möglichkeit des Einsatzes von Medikamenten, die diese Reaktion abschwächen, um einige der negativen gesundheitlichen Auswirkungen von Trisomie 21 zu behandeln.

Unser Team leitet derzeit zwei klinische Studien, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines solchen Arzneimittels, Tofacitinib (Xeljanz), zu testen. Dieses Medikament gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als JAK-Inhibitoren bekannt sind und zur Behandlung autoinflammatorischer Erkrankungen eingesetzt werden. Eine Studie konzentriert sich auf Autoimmunerkrankungen der Haut, die häufiger beim Down-Syndrom auftreten. Die zweite Studie konzentriert sich auf die Down-Syndrom-Regressionsstörung (DSRD), eine seltene, aber verheerende neurologische Erkrankung, die zu Sprachverlust, Schlafstörungen, Bewegungsschwierigkeiten und Halluzinationen führen kann. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Untergruppe der DSRD-Fälle durch eine Immunschwäche im Gehirn verursacht werden könnte.

Unsere Studienergebnisse unterstützen auch weitere Untersuchungen zu den Auswirkungen von Interferon-Hyperaktivität auf die Entwicklung des Fötus im Allgemeinen. Zwei der Schlüsselmerkmale des Down-Syndroms, die unserer Meinung nach durch die Verdreifachung der Interferonrezeptoren beeinflusst werden – angeborene Herzfehler sowie Schädel- und Gesichtsform – entwickeln sich in der Gebärmutter.

Obwohl unsere Forschung das Potenzial von JAK-Inhibitoren und anderen Medikamenten, die das Immunsystem modulieren, zur Verbesserung der Gesundheitsergebnisse beim Down-Syndrom vielversprechend erscheinen lässt, sind weitere Untersuchungen an Menschen erforderlich, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu bestimmen.