Eliminierung des SRC-Gens

Nov 25, 2023

Forscher am Baylor College of Medicine haben einen entscheidenden Regulator der Immunantwort gegen Krebs entdeckt, der die Lage im Kampf gegen Krebs verändern könnte. Die in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Studie zeigt, dass in Tiermodellen von Brust- und Prostatakrebs die Eliminierung des Gens SRC-3, insbesondere in einer Art von Immunzellen, die als regulatorische T-Zellen (Tregs) bezeichnet werden, eine lebenslange Antiimmunreaktion auslöste -Krebsreaktion, die den Tumor ohne die typischen Nebenwirkungen, die bei anderen Therapien beobachtet werden, beseitigte.

Darüber hinaus führte die Übertragung von Tregs ohne SRC-3 auf Tiere, die Brustkrebstumoren trugen, auch zu einer langfristigen Eliminierung des Tumors ohne negative Nebenwirkungen. Die Ergebnisse regen dazu an, weitere Untersuchungen durchzuführen, um den Wert dieses Ansatzes zur Behandlung der menschlichen Krankheit zu ermitteln.

„Vor mehr als 30 Jahren entdeckte mein Labor ein Protein, das wir Steroidrezeptor-Koaktivator (SRC) nannten und das für die wirksame Regulierung der Genaktivität erforderlich ist“, sagte korrespondierender Autor Dr. Bert W. O'Malley, Kanzler und Professor für molekulare und molekulare Forschung Zellbiologie in Baylor. „Seitdem haben wir herausgefunden, dass eine Familie von SRCs (SRC-1, SRC-2 und SR-3) die Aktivität verschiedener zellulärer Funktionen reguliert.“

Im Laufe der Jahre haben sich das O'Malley-Labor und seine Kollegen besonders für SRC-3 und seine Rolle bei Krebs interessiert. SRC-3 wird nicht nur in allen menschlichen Krebsarten stark exprimiert und spielt eine Rolle beim Krebswachstum, sondern wird auch stark in Tregs exprimiert, die die Immunantwort auf Krebs regulieren. O'Malley und seine Kollegen waren fasziniert von der Häufigkeit von SRC-3 in Tregs und vermuteten, dass es eine Rolle bei der Kontrolle des Fortschreitens von Krebs spielen könnte. Sie untersuchten die Auswirkung der Eliminierung des Gens SRC-3 in Tregs auf das Brustkrebswachstum.

Das Team erzeugte Mäuse, denen das SRC-3-Gen nur in Tregs fehlte (SRC-3-Knockouts), und verglich dann das Fortschreiten des Brustkrebses bei diesen Mäusen mit dem Fortschreiten bei Mäusen, die das SRC-3-Gen hatten.

„Wir waren von den Ergebnissen überrascht“, sagte O'Malley. „Brusttumoren wurden durch SRC-3-Knockouts ausgerottet. Eine anschließende Injektion zusätzlicher Krebszellen in diese Mäuse führte nicht zur Entstehung neuer Tumoren, was zeigt, dass keine Notwendigkeit bestand, zusätzliche SRC-3-Knockouts zu erzeugen, um den Tumor aufrechtzuerhalten.“ Widerstand.

Wichtig ist, dass die Übertragung dieser Zellen auf Tiere, die bereits Brusttumoren trugen, auch zur Krebsausrottung führte. Ähnliche Ergebnisse erzielten wir auch bei Prostatakrebs.“

Das Team entdeckte außerdem, dass Tregs, denen SRC-3 fehlt, eine langanhaltende Tumorausrottung vermittelten, indem sie die den Tumor umgebende Umgebung wirksam in eine Umgebung veränderten, die seine Beseitigung begünstigte.

Mithilfe verschiedener Labortechniken entdeckten O'Malley und seine Kollegen, dass sich die modifizierten Tregs stark vermehrten und vorzugsweise Brusttumoren infiltrierten, wo sie Verbindungen freisetzten, die eine Anti-Tumor-Immunantwort auslösten. Einerseits erleichterten die Verbindungen den Eintritt von Immunzellen – T-Zellen und natürlichen Killerzellen –, die den Tumor direkt angriffen, und andererseits blockierten modifizierte Tregs andere Immunzellen, die versuchten, die Antitumorreaktion zu stoppen.

„Andere veröffentlichte Behandlungen scheinen die Tumorlast zu verringern oder den Krebs für einige Zeit zu beseitigen, aber in den meisten Fällen kehrt er zurück. Unsere Ergebnisse in Tiermodellen sind die ersten, die zeigen, dass Tregs, denen SRC-3 fehlt, etablierte Krebstumoren ausrotten und offenbar eine langanhaltende Wirkung haben. dauerhaften Schutz vor einem erneuten Auftreten“, sagte Erstautor Dr. Sang Jun Han, außerordentlicher Professor für Molekular- und Zellbiologie und am Zentrum für Reproduktionsmedizin in Baylor. Er ist außerdem Mitglied des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor. „Wir freuen uns sehr über die Ergebnisse. Insgesamt rechtfertigen sie die Fortsetzung unserer Untersuchungen, um die Ergebnisse in eine neuartige, wirksamere und länger anhaltende Krebstherapie umzusetzen.“

Weitere Mitwirkende an dieser Arbeit sind die leitenden Wissenschaftler Dr. David M. Lonard und Dr. Cliff C. Dacso sowie die Labormitglieder Prashi Jain, Yosef Gilad, Yan Xia, Nuri Sung, Mi Jin Park, Adam M. Dean, Rainer B. Lanz, Jianming Xu, alle in Baylor.

Diese Arbeit wird teilweise durch Mittel der National Institutes of Health-Zuschüsse R01HD07857, R01HD08188 und R01HD098059 und CoRegen, Inc. unterstützt.

Baylor ist eine Partnerschaft mit CoRegen, Inc. eingegangen, um diese bahnbrechenden Entdeckungen zu kommerzialisieren. Alle diesen Entdeckungen zugrunde liegenden Patente und geistigen Eigentumsrechte wurden an CoRegen, Inc. lizenziert.

Von Anna Maria Rodriguez, Ph.D.

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