Smarter Virus gepaart mit Anti

Nov 27, 2023

Trotz erheblicher medizinischer Fortschritte ist die Behandlung vieler Krebsarten nach wie vor frustrierend schwierig.

Doch eine neuartige Kombinationstherapie mit einem krebstötenden Virus bietet einen neuen Hoffnungsschimmer, insbesondere für Krebsarten, die gegen herkömmliche Behandlungen resistent sind. Krebstötende oder onkolytische Viren haben spannende Möglichkeiten im Kampf gegen schwer behandelbare Krebsarten eröffnet. Eine neue Studie kombiniert das onkolytische Virus Myxoma mit einem beliebten Krebsmedikament. Die vielversprechenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung die Replikation des Virus verbessert und seine Wirksamkeit steigert. Grafik von Jason Drees Vollständiges Bild herunterladen

In einer neuen Studie zeigen Masmudur Rahman, Forscher und Assistenzprofessor am Biodesign Center for Immunotherapy, Vaccines and Virotherapy der Arizona State University, und seine Kollegen, dass das Myxomavirus (MYXV) in Kombination seine krebstötenden oder onkolytischen Eigenschaften verstärken kann mit dem krebsbekämpfenden Medikament Selinexor.

Die Forschung zeigt zum ersten Mal, dass die Kombination von Selinexor mit MYXV die Tumorgröße deutlich reduziert und das Überleben sowohl in Laborzellkulturen als auch in einem Mausmodell verlängert. Die beobachtete Synergie zwischen Selinexor und MYXV bietet einen vielversprechenden Weg für die Entwicklung neuer Krebsbehandlungen.

„Diese neue Forschung zeigt, dass eine Kombination von Krebstherapien synergistisch wirken und mehr therapeutische Vorteile bieten kann“, sagte Rahman.

Die Forschung erscheint in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Cancer Research Communications.

Die onkolytische Virotherapie nutzt eine bestimmte Klasse von Viren, die über die einzigartige Fähigkeit verfügen, selektiv in Krebszellen einzudringen und diese zu vernichten, während gesunde Zellen und Gewebe unversehrt bleiben. Diese Selektivität kann aufgrund der Natur des Virus intrinsisch sein oder in das Virus eingebaut sein.

Masmudur Rahman

Die Mechanismen, mit denen onkolytische Viren Krebszellen angreifen und abtöten, sind vielfältig und komplex. Dazu gehören die direkte Onkolyse (Zerstörung der Tumorzellen), die Immunstimulation (Aktivierung des Immunsystems, um den Tumor anzugreifen) und die Gefäßschädigung (die auf die Blutversorgung des Tumors abzielt). Einige onkolytische Viren können so manipuliert werden, dass sie therapeutische Gene exprimieren, die ihre Wirksamkeit bei der Krebsbekämpfung weiter steigern.

Darüber hinaus können sich onkolytische Viren im Gegensatz zu herkömmlichen Krebsmedikamenten im Tumor vermehren und so ihre Konzentration am Ort der Erkrankung erhöhen, ohne dass die Dosierung erhöht werden muss. Sie gelten als vielversprechende Kandidaten für behandlungsresistente und metastasierende Krebsarten.

MYXV, das in der aktuellen Studie beschriebene onkolytische Virus, ist ein Pockenvirus, das auf natürliche Weise Kaninchen infiziert, für Menschen jedoch harmlos ist. MYXV hat aufgrund seines Sicherheitsprofils und seines selektiven onkolytischen Potenzials im Bereich der onkolytischen Virotherapie Aufmerksamkeit erregt. Untersuchungen haben gezeigt, dass das MYXV-Virus verschiedene Arten von Krebszellen, darunter Gliome, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Myelomzellen, selektiv infiziert und abtötet. Es wird angenommen, dass diese Selektivität auf Veränderungen in den Signalwegen in Krebszellen zurückzuführen ist, die die Replikation des Virus begünstigen.

Wie andere onkolytische Viren hat das MYXV-Virus das Potenzial, das Immunsystem zum Angriff auf Krebszellen anzuregen und so eine zusätzliche Ebene der Antitumoraktivität bereitzustellen.

Während eine begrenzte Anzahl krebszerstörender Viren bereits für den menschlichen Gebrauch zugelassen ist, müssen bestimmte Forschungshürden überwunden werden, um den vollen therapeutischen Nutzen dieses Ansatzes zu erzielen.

Eine der Herausforderungen bei der Verwendung onkolytischer Viren zur Krebsbehandlung ist die Vielfalt und Komplexität der Krebszellen im Tumorbett, die die Fähigkeit dieser Viren zur effektiven Replikation beeinträchtigen kann. Die neue Forschung befasst sich mit diesen Virus-Krebszell-Interaktionen und zeigt eine innovative Strategie zur Überwindung dieser Einschränkung auf.

Bei einigen Krebsarten bildet ein zelluläres Protein namens DHX9 im Zytoplasma antivirale Granula, die die Replikation von MYXV einschränken und so verhindern, dass es die Krebszellen abtötet. Als die Forscher ein Protein namens XPO-1 (das am Transport von Material aus dem Zellkern beteiligt ist) hemmten, blieben die DHX9-Granula im Zellkern stecken. Dadurch konnte sich MYXV freier vermehren und mehr Krebszellen abtöten. Dies ist der erste Bericht, der zeigt, dass die Blockierung des nuklearen Exportweges einer Zelle die Replikation und die krebstötende Aktivität eines Virus steigern kann.

Um XPO-1 zu hemmen, verwendeten Wissenschaftler ein Medikament namens Selinexor, das bereits von der FDA für die Anwendung bei Patienten mit bestimmten Arten von Blutkrebs zugelassen ist. In Kombination mit dem onkolytischen MYXV-Virus steigerte Selinexor nicht nur die Virusreplikation, sondern führte auch zu einem geringeren Wachstum von Krebszellen, mehr Absterben von Krebszellen und insgesamt zu einer geringeren Tumorgröße bei Mäusen, ohne nennenswerte Toxizität.

Durch die Kombination der viralen replikationsfördernden Wirkung von Selinexor mit den krebszellentötenden Eigenschaften von MYXV nutzen Forscher die Leistungsfähigkeit dieser Therapien, um Hindernisse für die Virusreplikation zu überwinden und die Gesamtwirksamkeit der Behandlung zu erhöhen.

Um tiefere Einblicke in die molekularen Wechselwirkungen zu gewinnen, die an der verstärkten therapeutischen Wirkung beteiligt sind, führten die Forscher eine groß angelegte Proteinanalyse durch. Dies ermöglichte es ihnen, die spezifischen Wirts- und Virusproteine ​​zu identifizieren, die von der Kombinationstherapie betroffen sind.

Die Ergebnisse der Analyse zeigten, dass Selinexor und MYXV bei kombinierter Anwendung die Expression von Schlüsselproteinen veränderten, die am Wachstum und Überleben von Krebszellen beteiligt sind. Durch die Modulation der Aktivität dieser Proteine ​​störte die Kombinationstherapie die Signalwege von Krebszellen und verbesserte so die Therapieergebnisse.

Das Verständnis dieser subtilen Wechselwirkungen wird zur weiteren Optimierung der Behandlung und zur möglichen Entwicklung wirksamerer Strategien gegen schwer zu behandelnde Krebsarten führen.

Die erfolgreiche Kombination von Selinexor und MYXV im Labor und im Mausmodell unterstreicht das Potenzial dieses Behandlungsansatzes für die weitere Entwicklung und eventuelle klinische Umsetzung.

Grant McFadden

Rahman und seine Kollegen konzentrieren sich nun auf weitere präklinische und klinische Studien, um das Potenzial dieser Kombinationstherapie zu validieren. Ihr Ziel ist es, das Behandlungsschema zu verfeinern und seine Wirksamkeit bei einem breiteren Spektrum von Krebsarten und -modellen zu untersuchen.

„Diese neue Entdeckung entstand aus den grundlegenden Studien des Labors zur Interaktion von Viren und Zellen“, sagte Grant McFadden, der das Biodesign Center for Immunotherapy, Vaccines and Virotherapy leitet und Professor an der School of Life Sciences der ASU ist. „Es ist ein klassisches Beispiel dafür, wie aus der Grundlagenforschung zu Virus-Wirt-Interaktionen neue Therapien entstehen können.“

Während sich das Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen Viren, Krebszellen und dem Immunsystem vertieft, entwickelt sich das Gebiet der onkolytischen Virotherapie weiter. Angesichts der laufenden Forschungsbemühungen wächst der Optimismus, dass Kombinationstherapien mit onkolytischen Viren und Krebsmedikamenten eine entscheidende Rolle bei der Revolutionierung der Krebsbehandlung und der Verbesserung der Patientenergebnisse spielen werden.

Wissenschaftsjournalist, Biodesign Institute an der ASU

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